基于人類血管緊張素轉換酶2（ACE2）的訂書肽可在體外有效抑制SARS-CoV-2感染

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Francesca Curreli1, Sofia M B Victor1, Xiaohe Tong2, Christopher D. Hillyer3, Asim K Debnath1*

1 Laboratory of Molecular Modeling & Drug Design, Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, 310 E 67th Street, New York, NY 10065, USA

2 CPC Scientific, Inc., 160 E Tasman Dr. Suite 200, San Jose, CA 95134, USA

3 Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, 310 E 67th Street, New York, NY 10065, USA

摘要

人血管緊張素轉換酶2 (ACE2)是SARS-CoV-2進入宿主細胞并啟動感染過程的主要受體，因此，基于ACE2的關鍵結合位點進行藥物分子的設計是非常明智的，該位點為約30個氨基酸殘基組成的螺旋結構，中間還包含一個扭結。小肽在溶液中極易失去其螺旋構象，而依靠螺旋構象與SARS-CoV-2 RBD結合的能力也就隨之失去。本文報道了基于該螺旋結構設計的四種釘書肽，后者有望與SARS-CoV-2有較高的親和作用力，從而抑制病毒與ACE2受體結合，*終中斷感染過程。所有的釘書肽均有較高的螺旋含量(50-94%的螺旋度)，而作為對照的線性肽NYBSP-C幾乎無螺旋度(19%)。本文還利用基于假病毒單周期感染試驗，評價了這四條訂書肽在HT1080和人肺細胞A549中的抗病毒活性，其中有三條在HT1080細胞系(IC50: 1.9~4.1)和A549系細胞(IC50: 2.2~2.8)中均有較好的抗病毒活性。值得注意的是，螺旋度*小的釘書肽NYBSP-3在上述兩種細胞系中抗病毒活性也*低。*近報道的線性肽NYBSP-C和SBP1與SARS-CoV-2的KD值為~47nM，無抗病毒活性。*重要是，上述釘書肽即使在測試的*高劑量下，均無明顯的細胞毒性。本文還測定了活性*高訂書肽之一NYBSP-4的酶解穩定性，其在人血漿中的半衰期（T1/2）大于289 min。